Nature Genetics 揭示eccDNA新功能—驱动神经母细胞瘤基因组重排
发布时间：2020-01-12 15:37 | 点击次数：
文章导读
在刚刚过去不到一个月的时间，染色体外环状DNA（eccDNA）重大科研成果相继刊登上Nature、Cell、Nature Genetics等重量级期刊，这无疑将eccDNA推向21世纪20年代科学研究的风口浪尖，吸引无数科学工作者的眼球。前期报道表明eccDNA能导致原癌基因扩增，极大地促进肿瘤内的异质性，是肿瘤进化的动力。那么除此外，eccDNA是否还有其他生物学功能呢？相信各位老师跟小编一样迫切想要了解eccDNA研究的新方向，而云序生物一直关注eccDNA的研究动态，今天带来的文章刚好揭示了eccDNA新功能--驱动神经母细胞瘤基因组重排，为现代癌症基因组学提供了令人兴奋的新方向。下面请跟着编者一起走进eccDNA的新世界，了解这个神奇的分子在癌症治疗方面划时代的功能。
2019年12月16日，eccDNA驱动致癌基因重构一文发表在Nature Genetics（IF=25.455）期刊上，该文章结合eccDNA-seq和RNA-seq（云序生物提供此服务）来检测神经母细胞瘤中eccDNA，不仅发现了多种未被发现过的eccDNA，还发现eccDNA是体细胞基因组重排的主要来源。研究揭示了eccDNA通过嵌合环化和重新整合到线性基因组中的方式，导致致癌基因重塑，为eccDNA功能探索提供了新的方向。
发表期刊：Nature Genetics
影响因子：25.455
发表时间：20191216
实验方法：eccDNA-seq, RNA-seq（云序生物提供此服务）
原文链接：Extrachromosomal circular DNA drives oncogenic genome remodeling in neuroblastoma.
文章内容
1. 神经母细胞瘤eccDNA整体统计
研究人员联合eccDNA-seq和RNA-seq（云序生物提供此服务）技术，与开创性的生物信息学算法相结合，首次在神经母细胞瘤（一种主要发生在儿童的致命肿瘤）中进行详细的环状DNA序列分析。本研究中分析了93名儿童的神经母细胞瘤组织样本，结果显示，每个组织样本平均检测到5600多个eccDNA。
图1. 神经母细胞瘤DNA染色：染色体(蓝色)之间有很多小的DNA环(绿色)，红色为着丝粒
2.eccDNA在基因组特征分布
实验结果显示eccDNA在基因区域大量富集，特别是在MYCN扩增的神经母细胞瘤中。更进一步分析发现，eccDNA中的多个与神经母细胞瘤相关的基因如MYCN、JUN、MDM2、SOX11、TAL2发生扩增。这也与以前的发现一致癌基因可以与邻近增强子环化共扩增。
图2. eccDNA在基因组特征分布图
3.eccDNA-seq与RNA-seq联合分析
研究发现eccDNA环化多来源于癌基因，那eccDNA对基因的表达有着怎样的影响呢？作者在这里利用RNA-seq（云序提供此服务）技术进行探究，结果并未发现小于1kb的eccDNA中的基因表达发生变化，基因表达的增加主要发生在大于1kb的eccDNA中。利用等位基因特异性表达方法分析发现高表达的基因来源于环状等位基因,但是环状DNA中基因拷贝数与环状外基因的拷贝数并无明显区别,这也表明eccDNA还存在其他与肿瘤相关的功能。
图3. 基因组与转录组联合分析
4. eccDNA新功能
作者分析测序数据发现神经母细胞瘤基因组中多数染色体内和染色体间基因的重排与eccDNA区域相吻合，支持了eccDNA介导基因组重塑的猜想。而且2018年文章报道在对546个儿科肿瘤基因组重排情况数据收集分析发现其中9%的儿科肿瘤的eccDNA存在树状重排模式，由此作者推测eccDNA衍生的树形重排可以代表eccDNA整合到基因组中形成嵌合体。作者发现环状整合位点以及嵌合体中富集了肿瘤相关基因。检测整合对于基因表达的影响发现eccDNA整合激活原癌基因的表达扩增以及异常融合基因表达。这些研究结果为儿童癌症的发病机理研究提供了一个方向，同时也有望成为癌症的诊断标志。
图4.eccDNA重排导致神经母细胞瘤的转录解除抑制和预后不良
总结
癌基因在eccDNA上扩增的重新发现以及eccDNA在肿瘤基因组重排的新发现，不仅挑战了目前对于肿瘤基因重排的理解，还迫切促使我们重新考虑当前癌症基因组图谱包含的空间信息。而本文这项研究只在神经母细胞瘤中，还有待将来扩展到其他类型的肿瘤，因此eccDNA在其他癌症基因组图谱和新功能还有更广阔的探索空间，相信eccDNA作为新时代的科研探索热点势不可挡，为了帮助老师们搭上eccDNA探索的“高铁”，此刻云序生物向各位研究者隆重推荐最新eccDNA-seq技术，该技术作为业内率先发布的eccDNA测序服务，能够帮助大家紧扣科研时代脉搏，紧跟前沿步伐，更快、更好、更新的满足大家对于eccDNA的研究需求，欢迎新老客户来电咨询。
云序生物染色体外环状DNA测序技术服务：
云序生物提供染色体外环状DNA测序服务（eccDNA-seq），利用核酸酶水解线性DNA高效富集eccDNA，不仅检测到的有效数据量高，还能够深入分析在特定肿瘤癌症中相关eccDNA的特异表达、基因组分布以及拷贝变异等，从而帮助客户快速找到癌症、肿瘤机理研究和诊断的靶向eccDNA。
云序优势
国内率先提供该服务的测序公司：
通过长期的摸索，率先开发出成熟的测序流程，成为国内目前率先提供该服务的测序公司。
富集效率高：
染色体外环状DNA的富集效率是决定数据质量的关键，云序生物精心优化和研发的实验流程，具有极高的富集效率和特异性。
识别率高：
专业的生物信息学团队，通过优化的算法能够高效识别染色体外环状DNA。
一站式服务：
客户只需提供细胞、组织或基因组DNA，云序生物为您完成从样品准备、环状DNA富集、文库制备、上机测序到数据分析的整套服务流程。
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