云序客户新成果揭秘：汽车尾气污染物竟影响女性生殖健康！

发布时间：2019-04-09 10:22 | 点击次数：

文章导读：

燃料细颗粒物（FPM）是重要的环境污染物，具有广泛的生物活性，可以引起各种疾病。流行病学研究发现 FPM 可以降低人类生育率，延缓胚胎生长，并导致男性生殖功能损伤。然而，它对女性卵巢功能的影响及相关机制并不清楚。

云序生物携手长海医院科研团队首次发现了 FPM 对卵巢功能和卵泡成熟的显著抑制作用，并能下调类固醇生物合成信号通路。为了解 FPM 对卵巢的毒性及相关机制提供了一个新的视角，有助于探索治疗它所导致的卵巢功能障碍的新方法。

发表期刊：Environmental Science & Technology Letters
影响因子：6.6
实验方法：mRNA 测序
实验材料：FPM 处理小鼠的卵巢和血清（实验组），FPM 未处理小鼠的卵巢和血清（空白组）

文章内容：

1. FPM 诱发卵泡成熟障碍

本篇文章作者首先收集了由 petrol 和柴油产生的 FPM，并使用不同浓度处理小鼠，收集处理组小鼠的卵巢为实验组（Gasoline FPM 和 Diesel FPM），未做处理的小鼠卵巢为空白对照组（Control），统计卵巢中不同阶段卵泡的数目，发现两种 FPM 在不同浓度下均能显著抑制卵泡成熟进程，引起卵泡成熟紊乱；并且在高浓度 FPM 中暴露时还能降低卵巢储备功能。那么问题来了，FPM 是如何对卵泡成熟过程产生影响的呢？

图 1. petrol 和柴油 FPM 影响卵泡的成熟和卵巢结构的变化

2. FPM 抑制卵巢雌激素的产生，破坏下丘脑-垂体-卵巢轴

因为下丘脑-垂体-卵巢轴在卵泡发育和卵母细胞成熟的过程中起重要的作用，作者从此入手，对上述问题展开研究。E2（卵巢分泌）和 FSH、LH（垂体分泌）是三种重要的血清激素可用于评估卵巢功能。作者通过测量血清中三者含量，发现 FPM 会导致 E2 含量下降（图 2A），FSH 和 LH 含量上升（图 2C 和 D）；另外作者还测量了卵巢组织的重量，发现 FPM 可以诱导卵巢体重减轻，导致卵巢萎缩和功能障碍（图 2B）。综上所述，FPM 确实可以破坏下丘脑-垂体-卵巢轴并导致卵巢功能障碍。

图 2. FPM 处理后小鼠下丘脑−垂体−卵巢轴的血清激素浓度

3. FPM 引起卵巢中金属元素不平衡累积

由于卵巢对金属元素敏感，而金属元素又是 FPM 的主要成分之一，所以作者通过 ICP-MS 方法，测量了卵巢中的主要金属元素，查看其对卵巢功能的影响。

结果发现 FPM 处理后，卵巢中的铜（Cu）和铅（Pb）的含量显著上升，锌（Zn）、镁（Mg）和锰（Mn）的含量显著降低。高浓度的铜和铅对生殖和胚胎发育的毒性很大，并且可以诱导流产、死产和不孕；而锌、镁和锰则可以促进卵泡成熟，并参与调节卵泡增殖相关的转录因子。综上，由 FPM 引起的卵巢中金属元素不平衡累积，与卵泡成熟障碍密切相关，并可能在分子水平上影响细胞信号通路。

图 3. FPM 处理后卵巢中主要的金属元素变化

4. FPM 抑制卵巢中类固醇生物合成信号通路

为进一步研究 FPM 的作用机制，作者对卵巢组织进行了转录组测序和生信分析（云序提供）。KEGG 途径分析表明，FPM 处理后，类固醇激素的生物合成信号途径受到抑制（图 4）。GO 分析表明，FPM 处理后，与激素水平调节相关的基因表达下调（图 5）。结合两种生信分析结果，得出 FPM 可以抑制类固醇生物合成信号通路和卵巢类固醇的基因表达。为了验证该结果，作者又进行了 qRT-PCR 验证，测量类固醇生物合成中基因的表达，结果显示 petrol 的 FPM 抑制了所有七种类固醇的基因表达。柴油 FPM 抑制了四种基因的表达，并且其他三种基因的表达量也低于对照组（图 6）。验证结果支持了生信分析的内容。

图 4. KEGG 分析显示类固醇激素的生物合成信号途径受到 FPM 的抑制

图 5. GO 分析显示 FPM 处理后，与激素水平调节相关的基因表达下调

图 6. qRT-PCR 验证，FPM 处理后卵巢中类固醇生物合成基因的表达下调

总结

本篇文章作者首先利用 petrol 和柴油的 FPM 处理小鼠，收集实验组和对照组的小鼠卵巢，通过测量卵巢中不同阶段卵泡的数目，发现 FPM 可以抑制卵巢成熟。随后作者测量了与卵巢功能相关的激素含量，发现它能抑制卵巢雌激素的产生，并破坏下丘脑-垂体-卵巢轴。接着作者测量了卵巢中常见的金属含量，发现 FPM 会导致卵巢中金属元素不平衡累积，从而影响卵巢功能。最后作者通过 mRNA 高通量测序技术和生信分析，发现 FPM 可以抑制类固醇生物合成信号通路和卵巢类固醇的基因表达，为今后研究由 FPM 导致的卵巢功能障碍提供了巨大的帮助。

全文链接：
https://pubs.acs.org.ccindex.cn/doi/10.1021/acs.estlett.8b00625

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