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m6A「RNA 甲基化」研究汇总:癌症篇

发布时间:2018-11-02 16:55 |  点击次数:

一个月发表 30 多篇 10 分以上的文章,到底是何方神圣?答案:RNA 甲基化。今天小编先来介绍一下 m6A RNA 甲基化。

m6A 是真核细胞中 mRNAs 丰度最高的甲基化修饰,在包括组织发育、干细胞自我更新和分化、热休克以及 DNA 损伤应答,母本合子 (maternal-to-zygotic) 转化等多个重要的生物学过程中扮演重要角色。作为 m6A 的 Writer,MTC(m6A methyltransferase complex,m6A 甲基转移酶复合物,METTL3, METTL14, WTAP 以及有待确认的 VIRMA,RBM15)可以催化甲基化过程,相反 Eraser(包括 FTO,ALKBH5) 可以催化去甲基化过程。发生 m6A 甲基化的 mRNA 要依赖于 Reader 蛋白来识别甲基化位点从而影响其稳定性、剪切行为以及靶标 mRNA 的蛋白翻译。考虑到 m6A 在正常生物学过程当中的重要意义,m6A 甲基化修饰水平调控的紊乱也会导致疾病的起始、发展和耐药等问题的出现。云序生物为您带来 m6A 研究汇总,囊括了有关 m6A 生物学功能研究的重要成果,今天为您带来该系列的癌症篇,和您一同回顾 m6A 在癌症领域的研究进展。
 


图 1:m6A 修饰机制相关总结示意图(doi:10.1038/s41422-018-0034-6)


1. Cancer Cell: m6A 调控 GSC 成瘤性与细胞增殖系统

IF:27.407,2017.4.10


Cancer Cell 报道芝加哥大学何川教授有关 m6A 与 GSC(Glioblastoma Stem-like Cells)成瘤与细胞增殖的研究,ALKBH5 在 GSC 中通过调控下游分子 FOXM1 来调控 GSC 的自我更新与成瘤能力。实验表明,ALKBH5 的高表达预示着 GBM(胶质母细胞瘤)病人的不良预后,其主要机制是通过 ALKBH5 的去甲基化活性让下游分子 FOXM1 初生转录本去甲基化从而提高其蛋白表达。此外,非编码 RNA 分子 FOXM1-AS 可以增强 FOXM1 新生转录本和 ALKBH5 的相互作用,从而间接调控 GSC 的自我更新和增殖系统。体内体外实验表明敲除 FOXM1-AS 和 ALKBH5 均可以影响与 FOXM1 分子相关的 GSC 成瘤性。该研究揭示了 RNA m6A 去甲基化酶 ALKBH5 和 m6A 在胶质母细胞瘤中的重要作用。
 


图 2:ALKBH5 调节 GSC 的成瘤性和增殖系统


2. Cell: FTO/m6A/MYC/CEBPA 信号通路是抗白血病的潜在靶点

IF:30.4,2018.1.11


同样来自芝加哥大学何川教授团队,Cell 期刊文章报道 R-2 HG 可以靶向 FTO/m6A/MYC/CEBPA 信号通路而具有抗白血病活性。R-2 HG 可以抑制白血病细胞增殖以及存活率,促进细胞周期阻滞(cell cycle arrest)和凋亡,因而 R-2 HG 在体内体外均展现出抗白血病活性。从机制上讲,R-2 HG 可以抑制 FTO(fat mass and obesity-associated protein)蛋白活性从而上调对 R-2 HG 敏感的白血病细胞内 RNA m6A 的整体水平,而这一甲基化水平的上调又使 MYC/CEBPA 转录本稳定性降低,相关信号通路被抑制。总体来讲,虽然在 IDH1/2 突变的癌症细胞中 R-2 HG 的不断积累可以促进癌症的起始发展,但是该研究表明 R-2 HG 在 FTO 高表达的癌症细胞当中还是可以通过靶向 FTO/m6A/MYC/CEBPA 信号通路从而抑制白血病细胞的增值与细胞存活率,从而体现抗白血病活性。
 


图 3:R-2 HG 可以靶向 FTO/m6A/MYC/CEBPA 通路而具有抗肿瘤活性


3. Cell Reports:m6A 调控 GSC 的自我更新和肿瘤分化

IF:8.3,2017.3.14

Cell Reports 杂志发表了来自芝加哥大学何川教授和美国希望城贝克曼研究所 Yanhong Shi 团队有关 m6A 甲基化修饰调控胶质母细胞瘤干细胞分化的研究成果。

RNA 化学修饰在生物过程中起到重要作用,然而 RNA 的 m6A 修饰在癌症以及癌症干细胞方面的作用还并不明朗。这篇文章证明,RNA 的 m6A 修饰对于胶质母细胞瘤干细胞 (glioblastoma stem cell, GSC) 的自我更新和成瘤过程都起到了至关重要的作用,敲除两个 RNA 甲基转移酶复合物(METTL3 或者 METTL14)可以明显促进 GSC 的增长与自我更新并增强成瘤性。相反,过表达 METTL3 或者抑制 RNA 去甲基化酶 FTO 可以抑制 GSC 增长与自我更新。此外,抑制 FTO 可以明显抑制癌症的发生发展并延长移植 GSC 小鼠的生存周期。m6A 测序表明 METTL3 或者 METTL14 的敲除可以诱导 RNA m6A 富集并改变基因 mRNA 水平的表达量(如 ADAM19,EPHA3 和 KLF4),这些表达量发生改变的基因往往在 GSC 当中发挥重要的生物学功能。本研究首次阐述了 mRNA m6A 相关机制在 GSC 中的重要作用并提出 m6A 是潜在的 GSC 治疗理论依据。
 


图 4:m6A RNA 甲基化调控 GSC 的自我更新和成瘤性


4. Cancer Cell: FTO 在 AML 中扮演原癌基因的角色

IF:26.7,2017.1.9

芝加哥大学的何川教授和陈建军(音译)教授合作阐明了去甲基化酶 FTO 在急性髓细胞白血病(acute myeloid leukemia, AML)发生发展过程中的作用。作为第一个被发现的 RNA 去甲基化酶,FTO 可以调控靶标 mRNA 的去甲基化过程,已有的研究表明 FTO 可以调控脑内多巴胺神经元信号转导以及脂肪生成过程中脂肪相关调控因子的 mRNA 剪切方式。然而作为 RNA 去甲基化酶,FTO 在癌症发生发展过程中的重要作用还没被深入研究。AML 是一种致命的恶性血液病,治疗难度较大,标准的化学疗法只能让一部分 AML 病人(35%-40% 小于 60 周岁的患者和 5%-15% 大于 60 周岁的年患者)存活期超过 5 年。对于 AML 治疗寻找有效的靶向治疗方法是极为重要的,而这依赖于对 AML 药物应答和分子机制的深入了解。研究表明,在带有 t(11q23)/MLL 基因重排,t(15;17)/PML-RARA,FLT3-ITD 以及 NPM1 突变的 AML 当中 FTO 高表达。FTO 可以增强白血病原癌基因介导的细胞转化,通过下调 mRNA m6A 甲基化水平而调控靶标蛋白(如 ASB2,RARA)的表达量从而抑制 ATRA(all-trans-retinoic acid)诱导的 AML 细胞分化。该研究证明了 m6A 甲基化重要的生物学功能,调控癌症相关蛋白的表达量,为白血病治疗和药物治疗应答提供了更多治疗依据。
 


图 5:FTO 促进 AML 的发生


5. HEPATOLOGY:METTL14 抑制肝癌细胞转移

IF:13.246,2016.10.24

上海第二军医大学孙树汉课题组发表文章报道 METTL14 抑制肝癌细胞的转移作用。本研究当中,研究者利用男女肝癌样本各 20 例低通量 qPCR 方法检测已知的 RNA 甲基化酶和去甲基化酶的表达,发现甲基转移酶 METTL14 在肝癌中显著下调。一方面 METTL14 下调可以引起肝癌转移,另一方面 METTL14 敲除导致 HCC 转移能力增强。本研究证明 m6A 修饰在肝癌细胞当中,尤其是转移性肝癌细胞水平降低,METTL14 是 m6A 水平异常的主导因素。此外 METTL14 下调是无复发肝癌细胞的不良预后因子,在体内体外实验被证明与肿瘤转移显著相关。研究确认 METTL14 和 DGCR8 相互作用以依赖 m6A 的方式正向调控初始 microRNA 126 的表达,而 microRNA 126 可以在肿瘤转移过程中抑制 METTL14。

 


图 6:METTL14 抑制肝癌细胞转移


6. Cell Stem Cell:METTL14 对于 AML 疾病的发生发展至关重要

IF:23.394,2018.2.1

辛辛那提大学华人科学家陈建军教授实验室研究了 m6A 甲基化在白血病当中的重要作用。研究表明,METTL14 在正常 HSPCs(hematopoietic stem/progenitor cell)以及带有原癌融合蛋白 t(11q34),t(15;17)或者 t(8;21)的 AML(急性髓细胞样白血病)细胞中高表达,在骨髓分化过程中表达下调。沉默 METTL4 能够促进正常 HSPC 和 AML 的细胞终末髓系分化,并且抑制 AML 细胞的更新和增值。从机制上讲,METTL14 通过 m6A 修饰调节靶基因(如:MYB,MYC)发挥致癌作用,但是 METTL14 蛋白本身受 SPI1 负调控。总之,该研究揭示了 SPI1-METTL1-MYB 信号体系在髓细胞和白血病中的作用,并强调了 METTL14 调控 m6A 修饰在正常和恶性造血中的关键作用。
 


图 7:SP1-METTL14-MYB/MYC 信号轴在白血病发生过程中的重要作用


7. Nature Medicine:METTL3 调控正常造血干细胞和白血病细胞的髓系分化

IF:29.886,2017.9.18

来自康奈尔大学 Samie R Jaffrey 科研团队的最新研究结果表明,METTL3 调控正常造血干细胞和白血病细胞的髓系分化。虽然 m6A 是丰度很高的 mRNA 甲基化修饰,但是 m6A 是否可以调控正常以及恶性骨髓造血干细胞的分化过程还是未知。该研究表明通过 shRNA 的方法在 HSPC(人造血干细胞/前体细胞)当中敲除 METTL3 可以促进其细胞分化并伴随细胞增值活性的下调。相反如果过表达 METTL3 抑制细胞分化而促进细胞的增值。在急性髓系白血病(AML)细胞中的 METTL3 mRNA 和蛋白表达量要明显高于 HSPCs 以及其他肿瘤细胞中。此外,在小鼠体内敲除 METTL3 可以延迟白血病的进展,在人的髓系白血病细胞系中敲除 METTL3 则能够诱导细胞分化和凋亡。单碱基分辨的高通量测序手段发现在人急性髓系白血病 MOLM-13 细胞系中,m6A 可以上调 c-MYC,BCL2 以及 PTEN 基因的 mRNA 水平。总体来讲,这份研究提供了更多 METTL3 可以作为髓系白血病治疗潜在靶点的依据。
 


图 8:m6A 甲基化可以促进白血病发病


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