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中科院Cell文章:揭示男性不育分子机制!

发布时间:2018-11-05 14:52 |  点击次数:

cell 云序生物助力高分文章发表
    --高通量测序系统解决方案

    来自中科院上海生命科学研究院,复旦大学,上海市计划生育科学研究所的研究人员发表了题为“Ubiquitination-Deficient Mutations in Human Piwi Cause Male Infertility by Impairing Histone-to-Protamine Exchange during Spermiogenesis”的文章,指出Piwi是人类不育症的一个关键因素,同时也揭示了Piwi在精子发生过程中对histone-to-protamine交换的调控作用。

中科院Cell文章:揭示男性不育分子机制!
    生殖细胞负责遗传信息的时代传递,那么基因组的完整性对于生殖细胞至关重要。而在真核生物精细胞中,有许多外来侵入的转座子、逆转座子等移动型遗传元件。这些自私的遗传元件在染色体不同位点间跳跃,造成基因突变和基因组损伤。在生殖细胞中,转座子的跳跃可能会导致不育。PiRNA/Piwi能够高效的阻止转座子等元件对基因组的损伤。研究发现,piRNA起源于反转座子、重复序列等区域,与Piwi蛋白形成piRNA/Piwi机器,沉默转座子、反转座子等。此外,piRNA还可以发挥类似于siRNA的功能,参与调控生殖细胞中编码基因的表达。
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方法
      研究人员发现无精子症患者体内Piwi(Hiwi)生殖突变会阻止其泛素化和降解。为了了解其中的作用机制,研究人员构建了Piwi(Miwi)突变敲入小鼠模型,证明了这种遗传缺陷直接导致了男性不育症。具体来说,研究人员发现MIWI能以一种对立于Piwi作用RNA(piRNA)的方式,与组蛋白泛素连接酶RNF8结合,并在晚期精子细胞的细胞质中稳定螯合RNF8,从而导致精子异常,引起组蛋白滞留,形态异常和活性严重受损,而这可以通过RNF8-N阻断精子细胞中RNF8-MIWI的相互作用,逆转功能。

结果1
      研究人员筛查了413例临床无精、弱精症患者Piwi基因上控制Piwi蛋白泛素化修饰降解的关键元件D-box,发现有3例病人在此元件中存在杂合性基因突变,且发现此类突变可来源于基因自发突变,也可从母亲遗传获得。为鉴定此类突变是否是造成这些患者发生无精/少弱精的原因,研究人员将其中的一组突变条件型敲入小鼠Piwi基因,在小鼠模型中研究此类突变对精子发生的作用。他们发现, Piwi D-box杂合突变小鼠均出现雄性不育,精子表型也与患者一致。深入研究发现,Miwi D-box杂合突变小鼠精子发生阻滞在延长型精子细胞发育阶段,尽管能产生少量精子,但精子形态异常、细胞核结构疏松、无活力。

结果2
      机制研究揭示, PIWI蛋白具有将RNF8“扣留”于细胞核外的功能。正常小鼠体内PIWI蛋白会在精子发育后期被自然降解,RNF8进入细胞核内开启“组蛋白-鱼精蛋白转换”,帮助精子发育完成。而Piwi蛋白突变导致其在后期不能被正常代谢,大量RNF8因此被“扣留”在细胞核外,鱼精蛋白与组蛋白交换受阻,最终造成精子发育受阻。将RNF8-N端导入突变小鼠的精子细胞后,可有效阻断Piwi基因蛋白产物对RNF8的“扣留”,恢复精子的正常形态及游动能力,提示该策略对临床治疗此类无精、弱精症具有重要理论参考价值。

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